FDA和欧盟IVDR监管框架的IVD SaMD
通过马塞洛Trevino, Agendia
有资格作为体外诊断医疗设备(称为SaMD IVD)的软件受到与其他医疗设备相同的要求的影响，这些要求受各种FDA法规和欧盟体外诊断(IVD)法规EU 2017/746的监管。因此，SaMD IVD的预期用途、分类、临床/性能要求和技术文件的内容必须符合这些规定。在我的上一篇文章中，我描述了如何了解FDA和欧盟监管机构是否将您的软件定性为IVD SaMD．本文在此基础上总结了美国和欧洲市场IVD SaMD所需的监管框架。
在美国定义软件的预期用途和监管分类
在美国，IVD SaMD是根据基于风险的标准(基于预期用途)进行分类的，然后软件是根据关注程度进行分类的，以建立所需的证据。分类分为四个步骤:
1.选择合适的设备类型调节:包括IVD设备的法规有三个部分:21 CFR第862部分临床化学和临床毒理学，21 CFR第864部分血液学和病理学，21 CFR第866部分免疫学和微生物学。
2.确定适当的设备风险分类:有三个级别:I类(低至中等风险，需要一般控制)，II类(中等至高风险，需要一般控制和特殊控制)，或III类(最高风险，需要一般控制和上市前批准)。
3.检查设备分类异常:根据与器械相关的适用法规，某些器械可能不受上市前通知要求的限制。
4.确定相关产品代码:根据适用的法规编号，FDA的产品分类数据库应使用审查可用的产品代码，以识别断言设备和实质等效信息。
“关注程度”指的是由于设备故障、设计缺陷或仅仅由于使用设备的预期用途，设备可能直接或间接地允许或造成对患者或操作员的伤害的严重程度的估计。在美国，人们对设备软件的关注分为三个级别:主要、中等和次要。为确定关注程度，制造商应回答FDA对医疗器械中包含的软件上市前提交内容的指导并建立一个基本原理。这将决定上市前提交所需的文件数量。FDA认为IVD软件至少是一个中等程度的担忧，因为软件缺陷可能间接影响患者，并可能导致伤害．
在欧盟确定软件的预期用途和监管分类
软件作为IVD合格后，制造商应定义其预期用途，因为预期用途决定了软件的监管分类。预期用途应包含软件的核心功能以及为医疗保健决策提供的信息的效果。
一旦该软件获得体外诊断医疗设备的资格，下一步是根据法规(EU) 2017/746附录VIII确定其风险等级。
附件八规则1.4指出:“驱动设备或影响设备使用的软件应与设备属于同一类别;如果软件独立于任何其他设备，则应根据其本身的权利进行分类。”
附录VIII规则1.8指出:“如果制造商声明了器械的多种预期用途，因此该器械属于一个以上的类别，则该器械应归为较高的类别。”规则1.9。《附件八》规定:“如果几种分类规则适用于同一装置，应适用导致较高分类的规则。”
MDCG 2019-11提供了分类示例。然而，值得注意的是，这些示例不应被视为最终设备分类的确认，因为制造商应根据其预期目的考虑体外诊断医疗设备软件附件VIII下的所有规则，并且应在设备的技术文档中记录其理由。
欧盟体外诊断医疗器械软件的通用安全和性能要求(GSPR)
在欧盟，一旦软件获得体外诊断医疗设备资格，制造商必须证明符合法规(EU) 2017/746附件I中详细列出的20项一般安全和性能要求。如果其中一些不适用，则必须提供理由。可以通过使用不同的协调标准(如EN ISO 14971:2019医疗设备风险管理标准)来支持软件合规性。
以下是影响软件的相关gpr:
GSPR 13.2 (d)要求在设计和制造设备时，尽可能消除或减少软件与其运行和交互的IT环境之间可能存在的负面相互作用相关的风险。
GSPR 16专注于软件，包括四点:
- 软件设计必须确保可重复性、可靠性和性能与其预期用途相一致;
- 软件必须按照目前的技术水平进行开发和制造，并考虑到开发生命周期、风险管理的原则，包括信息安全、验证和验证;
- 在设计和制造移动平台上运行的软件时，应考虑到移动平台的具体特征(例如，屏幕的大小和对比度)以及与其使用有关的外部因素(不同的环境，如光线或噪音水平);而且
- 制造商应规定有关硬件、IT网络特征和IT安全措施的最低要求，包括防止未授权访问以按预期运行软件。
GSPR 20.4.1 (ah)说明使用说明中要求的信息，并要求包含电子可编程系统的设备的使用说明，包括软件，或本身就是设备的软件，应包含有关硬件、IT网络特征和IT安全措施的最低要求，包括防止未经授权的访问，以正常运行软件。
还必须演示软件性能。MDCG 2020 - 1：医疗器械软件临床评估(MDR)/性能评估(IVDR)指南根据欧盟2017/746 IVD法规提供所需证据级别的指导。
通过性能评估的临床证据:FDA和欧盟的要求
FDA和欧盟IVDR监管机构要求通过性能评估提供临床证据。FDA和欧盟认可IMDRF/SaMD/WG/N41 Final: 2017以证明SaMD的一般临床评价。在欧盟，为IVD SaMD提供了附加指南:MDCG-2020-1医疗器械软件临床评估(MDR)/性能评估(IVDR)指南．
为了证明IVD SaMD按预期运行，制造商应证明该软件是使用公认的标准设计的，并且它可以安全有效地实现其医疗目的。如果IVD SaMD使用的算法必须经过训练才能按预期执行，制造商应提供算法适用于其医疗目的的结论，作为分析和临床性能证据的一部分。美国和欧盟的监管机构将期望看到用于评估软件的数据集的描述，包括纳入或排除标准，临床站点描述，受试者数量，算法开发过程，使用的统计模型，以及验证和验证的性能度量。任何声称的好处都必须有基于绩效评估的临床证据支持。
应在IVD SaMD输出与目标临床状况和临床研究之间建立有效的临床联系，以评估分析和临床性能。SaMD预期用途的有效性能应通过分析性能来证明(证明软件处理输入数据以生成准确的输出数据，包括分析灵敏度、分析特异性、偏差、精密度、准确度、检测限度、以及方法比较)和临床表现(在临床护理环境中对目标人群应用软件的分析性使用，以实现其既定的预期目的或声称的效益，这可以通过引用为相同预期用途而进行的研究中的现有数据或为特定软件的预期用途生成新的临床数据来证明)。
EU IVDR和FDA法规审查技术文件要求
对于欧盟，2017/746 IVD法规的附件II和III提供了软件必须收集的技术文档的详细信息。EN 62304提供了良好的指导，以确保大多数要求得到充分解决，根据EN 62304标准生成的文档可以满足大部分法规要求。除其他外，所提供的信息包括:整个系统的概述和数据解释方法的描述，适用于真实使用环境的所有验证、验证和测试结果的摘要，标签信息，配置和所需的操作系统。
同样，FDA的指导草案设备软件功能上市前提交的内容而且医疗器械中所含软件上市前提交内容指南提供软件制造商应在上市前提交的推荐文档的详细信息。例如，这包括软件描述、系统和软件架构图、风险管理文件、软件设备的设备危害分析、软件设计规范、软件关注级别分类以及验证和验证活动等等。
FDA的MDUFA数字健康承诺
作为医疗仪器使用者收费修订V的一部分(MDUFA VFDA于2022年9月30日由美国国会通过，制定了几项数字健康承诺，将在2023财年至2027财年之间完成，这些承诺将继续建立其数字健康专业知识，并努力简化其审查流程，使其与数字健康产品的软件生命周期保持一致。以下是六项数字卫生承诺:
- 继续开发软件和数字卫生技术专业知识，为包括数字卫生在内的上市前提交提供帮助。
- 加强努力，扩大工作人员对数字卫生主题的理解，并加强评估报告的一致性。
- 继续参与与数字卫生有关的国际协调努力。
- 最终确定指导草案设备软件功能上市前提交的内容在评议期结束后的18个月内。
- 发布指南草案，描述评估数字医疗设备预定变更控制计划的过程。
- 通过圆桌会议、非正式会议和电话会议，与包括患者、用户和行业在内的利益相关者接触，探讨数字健康技术的监管方法。
结论
随着SaMD在医疗设备世界中越来越占主导地位，制造商和开发人员必须了解如何鉴定IVD SaMD，然后为软件建立分析和临床声明，以定义其预期用途，因为这是监管机构评估性能以符合监管要求的方式。IMDRF/SaMD WG/41 Final: 2017是一份关于如何进行IVD SaMD性能评估的全面指导文件，这对于证明IVD SaMD是安全有效的至关重要。有许多指导文件和工具可以通过IVD SaMD监管流程来帮助制造商，特别是由FDA的CDRH数字健康卓越中心推动的，该中心提供了制造商和开发人员应该利用的数字健康专业知识和政策方向。随着人工智能和机器学习应用程序在医疗设备领域的持续增长，许多IVD SaMD开发活动继续快速发展，这一点尤为重要。
作者简介:
马塞洛·特维诺(Marcelo Trevino)是Agendia的全球副总裁，负责监管事务和质量保证。Agendia是一家专注于乳腺癌基因组检测的分子诊断公司。他在全球监管事务、质量和合规方面拥有超过20年的经验，曾在不同的医疗器械组织担任高级领导职务。他对全球医疗器械管理系统和医疗器械法规具有广泛的知识。Trevino拥有ASU凯瑞商学院的工业和系统工程学士学位和供应链管理MBA学位。他也是由Exemplar Global认证的医疗器械总审核员和QMS总审核员。可以通过marcelotrevino@outlook.com或上与他联系LinkedIn．