欧盟MDR时代基于风险的上市后监测(PMS):风险管理的约束线
作为欧盟医疗器械法规(MDR)的中心焦点，上市后监测(PMS)及其相关
自2017年以来，流程和子系统已经在窃款中。这一四部分系列使用新鲜的角度来利用了自下而上的方法，并通过详细说明了本领域的阐述第一部分中的事件调查．“调查”是PMS系统的基本iota，所有进一步的分析、综合和决策都基于此。清楚了经前症候群最基本的单位，第2部分将探讨欧盟MDR和PMS的系统方法．成功地实现一个有效的符合欧盟耐多药标准的PMS需要一种系统方法，这种方法不仅需要对PMS运行的组织环境的评价，而且还需要对与PMS生成的数据、信息、知识和智慧相关的知识管理。第3部分重点关注欧盟MDR的基石:风险管理体系。它不仅探讨了风险管理和PMS之间的接口，而且还讨论了风险监督的后市场方面及其成就。第4部分将详细介绍一个重要的即将到来的话题，超越欧盟MDR的相关性．邮政市场信号检测的风险事件趋势迅速成为大多数监管机构的期望，欧盟MDR是第一个明确记录此要求的规定之一。该监管要求在邮政市场事件的某个子集中衡量“统计上显着增加”的方法。本文详细说明了任何此类方法的突出特征，使得任何所选工具可以充当邮票风险监视器，如果使用权，则可以将投诉和事件的滞后指标转换为领先的关键风险指标。主要风险指标可以帮助建立抢占预防措施，因为风险概况可能会受到不利影响。
风险管理的主线连接质量管理体系(QMS)中的每一个环节，并指导制造商在设备的整个生命周期中进行与质量相关的决策。在医疗器械行业，风险管理是一门成熟的学科，幸运的是它有自己的ISO标准(ISO 14971和ISO TR 24971)．ISO TR 24971:2020表示:
对生产和生产后信息的监控是使医疗设备制造商关闭反馈回路并使风险管理成为连续生命周期过程的关键步骤。在此阶段，从许多不同的来源收集信息，审查与安全的相关性，并在适当时反馈到风险管理过程的早期阶段，以维持医疗设备的安全性。
PMS数据收集和分析过程可以直接与按照ISO 14971定义的组织过程相结合。在欧盟MDR范式中，重要的是理解PMS作为风险管理功能的合作伙伴的责任。PMS和风险管理之间的有效接口将有助于将PMS数据和信息转换为易于使用的风险管理功能的知识。本文讨论了一些可以帮助建立基于风险的PMS系统的事情，该系统旨在与风险管理职能部门进行有效的风险沟通。
世界卫生组织(卫生组织)提供了质量风险管理的相关定义质量风险管理是在产品的整个生命周期内对产品质量风险进行适当管理的整体和持续过程，以优化其收益-风险平衡。
结合MDR第2(60)条对PMS的以下定义:
“上市后监测”是指制造商与其他经济经营者合作开展的所有活动，以建立并保持最新的系统程序，主动收集和审查从他们投放市场的设备中获得的经验，在市场上提供或投入使用，以确定任何需要立即采取任何必要的纠正或预防措施。
MDR第83条写道:“制造商上市后监测系统收集的数据应特别用于更新收益-风险确定，并改进附件I第1章中提到的风险管理。”
我们可以看到，PMS和QRM是天然合作伙伴。PMS数据用于持续监测和更新受益风险确定，同时还用于确定因新出现问题的风险而决定的改进，更正和纠正和预防措施的机会。在宏观层面上，欧盟MDR所做的已经将PMS的角色从无功风险管理计划中的一行项转换为积极伙伴，以全身从事数据分析和决策制定的持续依据。
正如欧盟MDR所述，风险管理是一个持续的迭代过程，发生在产品的整个生命周期(上市前和上市后)，需要定期更新。对通过上市后监测系统收集的数据进行监测、评审和分析，以检查现实风险和剩余风险是否仍然符合风险管理计划中定义的风险接受标准。
欧盟耐多药方案要求尽可能降低风险(AFAP)，同时不影响利益-风险比。AFAP风险降低意味着风险控制符合行业的先进水平，或者增加进一步的控制不会进一步降低风险。上市后监测不仅将使用现实世界的证据来确认这些决定，而且还将允许对剩余风险状况进行监测。
市场后数据是通过各种途径收集的本文系列的第2部分．监控、审查和分析这些数据，以确定是否有任何新的危害、危险情况或危害是由设备的实际使用造成的，或者风险管理文件中记录的发生频率是否仍然有效。如果有变更，根据风险管理计划中设置的可接受标准对风险进行评估，并分析效益风险比。如果单个风险接受或总体剩余风险接受的风险是不可接受的，或受益/风险比受到不利影响，则需要通过额外的风险控制措施或其他措施(例如，预期用途的变更)将风险恢复到可接受水平。
根据风险管理计划中定义的可接受标准，当剩余风险不可接受时，就进行收益-风险分析。为此，制造商需要收集有关设备效益的数据，以确定预期用途是否大于残余风险。当创建新形成的风险文档时，在设备的设计和批准过程中对收益-风险进行第一个决策。风险管理，在这一点上，是对设备投放市场后将使用的可预见的不确定空间内的风险的预测。PMS系统(或从中获得的智慧)将告知收益-风险的风险部分。为了使PMS信息可用来进行收益-风险分析，必须将其转化为知识——即，通过从PMS监测中汇总特定风险信息，可以进行宏观分析。
行动20416:2020提到PMS数据收集和分析应该与ISO 14971:2019中概述的过程相衔接和重叠。PMS和风险管理过程之间的这些联系应该是健壮的、透明的，并且可以进行审计。最重要的是，它们必须有效地监测利益-风险状况，并在需要时，它们必须通过有针对性的行动对利益比率产生积极的影响。
PMS系统应该注意什么?
1.风险等级(故障发生率、严重程度、类别、危害频率)
以离散的间隔监测剩余风险(处理后)水平，以确保实际风险值没有发生显著变化，从而影响效益-风险剖面。此步骤可能涉及使用最初用于评估风险(在设计阶段)的相同技术进行风险重新评估，以便任何风险更改都是显而易见的。通常，这意味着重新计算严重性和概率，以重新计算风险级别。然后将重新计算的风险级别与产品在设计阶段定义的可接受风险级别进行比较。如果风险或整体风险水平不可接受，通过风险控制措施降低风险或进行效益-风险分析，确定效益是否大于风险。使用风险重新评估的风险监测提供了实际的(真实的)当前暴露水平，以便与以前评估的基线进行比较。虽然重新评估每一个投诉的风险是理想的，一些监管机构也期望如此(例如，FDA, BfArM)，但这个过程可能会消耗资源。
2.绘制关键风险指标趋势图
为风险分配关键风险指标(KRIs)，并绘制其趋势图。在某些情况下，可以对事件本身的发生进行趋势分析，比如投诉事件，或者可以使用控制图对事件之间的平均时间进行趋势分析。在其他情况下，您可以确定可能对收益-风险比产生不利影响的特定风险，并将趋势活动限制在这些风险范围内。无论您使用什么方法进行KRI趋势分析，您都必须将趋势建立在一个时间序列上，该时间序列显示了变量在一段时间内的变化，而不是一个时间快照。这使您能够预期风险暴露的增加或减少以及影响的可能性。领先指标的KRI趋势允许您预测具有特定范围的风险事件，这些风险事件可能是指向已经确定的风险或紧急风险的指针(参见下面关于紧急风险的第5条)．滞后指标的KRI趋势允许您监视已实现或可能再次发生的先行风险事件的暴露情况。这样就可以更好地为影响做好准备，并为您提供时间根据需要添加额外的控制。领先指标的KRI趋势将有助于对可能对收益风险比产生不利影响的风险进行预测。这些领先指标可以有阈值，可以帮助制造商主动解决新出现的问题。
3.失效模式和趋势的基准分析
基准比较意味着必须在组织外部检查类似风险的水平和趋势。如果竞争对手正在生产类似的产品或提供类似的服务，根据基准性能检查其缺陷率将是有价值的。您可以通过使用公共数据库和信息、合作伙伴关系或行业活动联系人来实现这一点。
4.聚合
必须根据来自各个层次和趋势的特定风险信息，在总体产品或整个投资组合或项目中评估风险。个别趋势相似的风险可能看起来不具威胁性，但聚集在一起时可能显示出不同的情况。必须有某种程度的聚合策略，将所有风险指标和业绩联系起来。
5.紧急风险
最后，在生命周期中可能会出现新的、未预料到的风险。首先，反应性地处理这些问题(通过纠正或纠正行动)来控制它们，然后全面地评估和治疗它们(通过预防行动)。定义您的战略和应急计划，以考虑对此类风险的监测和响应。
欧盟MDR的预期是，当该装置投放市场时，AFAP的风险已经降低。剩下的风险是残余风险。我们的目标是监测剩余风险。在某些情况下，AFAP可能不能降低风险，但好处可能大于剩余风险。在这些情况下，PMS系统通过KRI跟踪和趋势风险就变得更加重要，以确保设备的安全性和性能持续，并在出现偏差的第一时间采取快速纠正措施。
总之，在欧盟MDR范式中，风险管理是必要条件PMS和质量管理。风险管理不再局限于设计阶段。上市后风险管理已成为全面风险管理的重要组成部分，不断关注效益-风险监测。如果您为组织范围内的后期风险管理活动设置了健壮的接口流程，并获得了关于资源和职能职责的清晰信息，您将确保一个有效和高效的质量管理体系。
致谢
作者感谢以下三位同事输入：
- Arun Mathew，艾伯维公司质量风险管理副总监
- 安吉丽娜·哈基姆，Qunique的创始人和首席执行官，Qunique是一家总部位于欧盟的质量和监管咨询公司
- Veronica Cavendish-Stephens, Auchincloss-Stephens质量和风险管理副总裁，Auchincloss-Stephens是一家全球公司，专门从事质量风险管理解决方案。
关于作者
Jayet Moon在费城德雷塞尔大学获得生物医学工程硕士学位，是项目管理研究所(PMI)认证风险管理专业人员(PMI- rmp)。Jayet还是英国特许质量专家(CQP-MCQI)。他也是企业风险管理认证专业人员(ERMCP)和风险管理协会(RIMS)认证风险管理专业人员(RIMS- crmp)。他是德克萨斯理工大学系统和工程管理博士候选人。他的新书质量风险管理基础，最近由ASQ质量出版社出版。他持有ASQ CQE, CQSP和CQIA认证。