嘉宾专栏|2021年8月18日

预填充注射器：使用X射线分析评估容器密封完整性的最佳实践

通过蒂姆·桑德尔，博士。

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以预填充注射器形式呈现的药物制剂继续增长。在预填充的可插入和一次性药筒中添加药物是由制造经济性驱动的（包括避免过度填充，这与分配到小瓶中很常见，从而节省产品产量）；临床偏好，包括提高剂量传递的准确性，避免使用单独的注射器和小瓶可能发生的交叉污染；1.和患者在家中可以自我管理的药物扩张。注射器在预填充的注射器产品中起作用 - 作为容器封闭系统和作为输送装置。

预填充注射器在其制造方法中变化，用药品填充注射器的方法，以及可用注射器的类型。2.由于特定药物组合和材料类型中的产品不相容性，需要进行几种变化。3.预填充注射器中的产品必须在化学、物理和生物上稳定，并且根据给药途径，组合产品必须是无菌和无热原的。ISO 11040标准中规定了产品制造要求，如第8部分，该部分介绍了“成品预填充注射器的要求和试验方法”4.评估预填充注射器的一个重要方面涉及填充注射器的完整性。由于存在更多的密封区域，评估完整性的过程通常比评估玻璃瓶的过程更复杂。本文着眼于广泛的需求，以及基于X射线的完整性测试的最新创新。

评估不育性

用于填充的注射器需要无菌，一旦填充，产品将接受终端灭菌，如环氧乙烷、辐射或湿热（灭菌方法不会使药物失效）5.或作为无菌上填充的产品呈现。

空注射器和充满注射器的评估

在填充之前测试空注射器一般涉及物理测试，例如法兰断裂抗性和针渗透。FDA和EMA还需要额外要求注射器单元对无菌药物无菌。无菌的重要性延伸到注射器的释放，这需要审查批次的无菌保障。包括在无菌保证框架内是无菌试验，需要使用专用适配器来使用项膜过滤无菌试验方法进行注射器内容物和针表面的顺序测试。6.无菌测试通常构成最终产品放行测试的一部分，并作为稳定性试验所选批次的保质期结束测试。

容器密封完整性

对于无菌生产的和最终灭菌的注射器，一个关键因素是注满后注射器的完整性。这是通过鉴定试验进行评估的，旨在评估容器封闭系统的适用性，以保持对潜在污染物的无菌屏障。复制环境因素很重要，例如组合产品在储存和分发时所受的温度、湿度、振动和压力。出于运输原因，不要将注射器注满，以帮助最大限度地减少因储存期间柱塞施加过大侧向压力而导致的泄漏。

评估完整性的最常见方法是确定性染料入口法（其中使用1g / L亚甲基蓝的溶液用作染料），尽管存在替代方法如概率微生物进入（使用细菌验证对微生物截留性能)以及高压泄漏检测和真空/压力衰减测试以及紧急方法，如X射线成像分析。除了这些证明完整性（从而保持无菌性）的方法外，振动效应也会导致微粒的产生。除了选择方法外，可以说最重要的因素是确保使用具有统计代表性的样本数量，以便能够评估任何共同原因缺陷。强度和完整性评估也必须适用于外包装，以评估包装密封的适用性。

传统上，我们行业的专业人员部署了微生物和物理测试的组合，尽管近年来直接的微生物试验失控。微生物检测涉及整体或部分浸没方法，当需要测试注射器轮毂和柱塞的完整性时，整体浸没。物理染料入侵检测是一种简单且快速的测试，可评估批次以批量注射器性能，使得能够测试更多数量的注射器。

X射线成像分析

X射线成像分析能够处理大量注射器，它可能比直接微生物检测或其他物理检测提供更快、更准确的结果。使用这项技术，我们每小时可以处理数百支注射器，速度之快使它领先于大多数其他方法。该测试也是非破坏性的，这带来了进一步的优势。

该方法起源于压片，其中检查平板微观结构以评估晶体颗粒的比例。8.该技术涉及使用低能量X射线源，具有图像识别和处理技术。低能量的施加意味着注射器的内容物不会受到任何显着的温度升高。通过焦距产生辐射，它是定义空间分辨率的焦点直径。这表明一系列X射线脉冲。该技术可用于识别带有弯曲针和针刺盖的针的注射器。9

基于X射线的系统还能够检测功能缺陷，如针头对齐不良的注射器。随着技术的进步，经过图像识别训练的人工智能将能够帮助解释X射线图像（射线照片），包括处理断裂面的图像。

制药和医疗设备行业的专业人士不仅可以使用这种技术，不仅用于分析缺陷和失败，还可以在过程和包装开发阶段表征几何形状和形态。此外，除了提供诚信评估的方法，我们行业的专业人员正在施加能量分散X射线光谱，以解决药物药品中的异物。

总结

预先填写注射器的完整性测试是无菌保障体系的重要组成部分，特别是证明完整性被维持作为运输的一部分。可用各种技术，X射线微调成像是一种新兴方法，其具有用于量化三维注射器完整性的非破坏性技术的优点。虽然该方法仍然存在于初期，但它有可能加快预填充注射器药用释放的时间和准确性。

工具书类

  1. Van Grafhorst JP、Foudraine NA、Nooteboom F、Crombach WHJ、Oldenhof NJJ、Van Doorne H。重症监护病房模拟模型中持续静脉给药注射器的标准制备导致葡萄球菌污染的意外高风险。克里特医疗中心2002;30:833–6
  2. Sacha，G.，J。罗杰斯，A.，米勒，R(2015）预充注射器：回顾历史、制造和挑战，药物开发与技术，20：1,1-11，DOI：10.3109 / 10837450.2014.982825
  3. eakins m.预先填充注射器的设计和施工。AM Pharm Review.. 2007;10(6):47–51
  4. ISO 11040-8:2016预填充注射器-第8部分：成品预填充注射器的要求和试验方法，国际标准组织，瑞士日内瓦
  5. ISO 11607-1:2019最终灭菌医疗器械的包装-第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求，国际标准组织，瑞士日内瓦
  6. 镇清院，C。预填充注射器的测试方法和质量控制，制药技术、生物制剂和无菌药物制造电子书（2019年5月）。
  7. 肠外药物协会。第27号PDA技术报告（TR 27）药品包装完整性。1998
  8. Turner，T.，Gajjar，P.，Fragkopoulos，I。等通过X射线计算机断层扫描测量l-谷氨酸晶体的颗粒堆积，以了解粉末流动和固结行为，水晶成长与设计2020 20（7），4252-4263
  9. Hindelang，F.，Zurbach，R.，Roggo，Y。微型计算机断层扫描用于医疗装置和药品包装分析，药学和生物医学分析杂志, 108: 38-48, 2015

关于作者：

Tim Sandle，Ph.D.，是一种药业专业，具有广泛体验的微生物学和质量保证。他是拥有药物，医疗保健和生命科学的30多本书的作者，以及超过170个同行评审的论文和大约500个技术文章。Sandle曾在200多个活动中展示，他目前在Bio Products Laboratory Ltd.（BPL）工作，他是伦敦曼彻斯特大学的访问教授，以及制药行业的顾问。访问他的微生物学网站https://www.pharmamicroresources.com.