药品-器械组合产品测量系统质量的最佳实践

通过比卡Chatterjee， Pharmatech Associates首席执行官

组合产品开发是一个复杂的问题，受到不同领域的监管监管。在我前一篇文章，我们讨论了当前药品、器械和生物制品联合使用时适用的gmp (cGMP)要求，以及这样做时应避免的典型陷阱。

在本文中，我们将研究制药公司在测量整体系统质量时遇到的一些常见困难，并讨论在临床试验结束时调查设备回报相关的复杂性。

规例及指引

为了简化前进的道路并促进公众健康，FDA于2013年发布的标题21 CFR 4规则明确了药物器械单一实体和联合包装组合产品必须包括所有适用法规的哪些要素。该指南指出，追求组合产品的公司只需要采用相应CFR的特定部分。换句话说，依赖CFR 210和211的制药公司可以选择完全采用CFR 210/211而且CFR 820(设备)法规，或仅采用CFR 820的特定章节，设备公司反之亦然。

图1显示了组合产品所特有的一些关键系统活动的比较。

图1:适用于21 CFR 4定义的组合产品的CFR法规

让我们来探索一些关键的产品开发活动，这些活动由于药物/设备组件的结合而变得更加复杂。

公差叠加分析

通用药品原料和成品有标准化的方法和规范，但没有给药机制。与药物和药物成分不同，没有建立和定义医疗器械特征的药典专论。

在上一篇文章中，我们讨论了容差叠加的影响。扩展了药物的概念而且设备对整体系统性能有贡献，重要的是要了解误差的累积来源是什么，以便确定什么代表符合或不符合性能，什么构成简单的系统噪声。

随着设备的发展，可能会有中间性能或子组件性能指标，这些指标可以预测最终产品的性能。对于设备制造商来说，设备将有与每个子部件制造和组装过程相关的公差。这些叠加公差有相应的性能组成部分。在某些情况下，它可能是一个通过/失败的函数。

今天，将设备开发与药物开发分开并不罕见，许多公司将其中之一或两者都外包出去。在最近的一次产品发布中，一家药品制造商在推出一款预充注射器镇痛产品时，由于柱塞在注射器内不合适，无法正常工作，不得不完全停止生产线。结果是在生产过程中损失了80%的产量。在这种情况下，系统各部件的公差没有考虑装配能力和整个系统的公差。在没有清楚了解组件变化的影响的情况下，任何一个方向的一西格玛变化都可能导致生产停止。

误差分配分析

除了由设计和装配产生的累积误差之外，同样的误差还涉及到系统性能测量。第二个需要关注的领域是性能规格设置。将根据药物和设备对最终准确性和精密度的贡献，为它们制定性能规范。一个错误分配分析观察整个系统中每个组成部分对变化的贡献。在前面引用的预充注射器的例子中，误差的贡献将是与药物制造、分析方法精度、装置设计、装置组装、药物装置组装和最终测试方法误差相关的不确定性的总和。

一种方法辨别“好”与“坏”的能力可以通过一个参数来确定量具再现性和重复性分析这衡量了设备、分析师和产品对可变性的贡献。如果设备、药物和方法的累积变异性大于规格范围，那么很可能该测试不再测量系统性能——它只是测量系统噪声。

集成公差叠加分析和误差分配分析将确保系统在开发过程中能够进行组装和性能测量。FDA的设备和放射健康中心(CDRH)尤其不赞成在产品进入第二阶段到第三阶段时进行设计更改。一个蒙特卡罗分析，根据实际的开发组件数据执行，是一种很好的方法，可以根据设备、药物和系统的拟议规格来确认可能的商业性能。

产品发布

根据设备的复杂程度，制造组合产品的潜在最大挑战之一是为设备、药物和系统组件建立独立的标准。当设备、药物和试剂具有各自特有的性能特征时，那么出现的最大问题是如何分别释放每种成分。对于不太复杂的设备，释放测试可以是尺寸测试或涉及物理测量，如弹射力。

对于独立设备系统，使用参考系统是评估和发布设备的常用方法。类似的原理可以应用于需要独立控制的系统。最初，这些元素在一个独立的测试平台上进行评估。然而，表现出紧密可变性的系统——例如，2西格玛而不是3西格玛——可以被指定为参考标准，并可用于在未来发布设备和控制。验收标准是错误分配分析的直接副产品。

随着产品进入注册批次和三期临床试验阶段，清楚地了解每个独立成分将如何释放是至关重要的。建立规范和有效的测试方法的能力是创建可行的商业系统的关键。

临床设备管理和回报

对于大多数寻求联合产品的制药公司来说，预测医疗设备在每次临床试验结束时将如何处理和分析是一个具有挑战性的领域。在智能设备的情况下，数据将必须在单个设备的基础上提取和分析。一个唯一设备标识符(UDI)框架从调查和分析的角度维护临床和设备数据之间的可追溯性是必不可少的。生物危害材料的安全处理需要一个经过深思熟虑的系统和设施来获得准确的数据，这些数据可以用来进一步推进项目，同时保护分析人员。在开始临床试验之前，需要建立接收、提取和分析数据的框架，因为它可能需要一个受控的环境以及特殊的处理和记录过程。反过来，这些流程可以作为开发处理退货系统的商业流程的试验平台，作为商业投诉管理系统的一部分。

结论

虽然随着21 CFR 4的发布，监管途径已经变得更加清晰，但在整合器械和药品质量管理体系(QMS)以及联合器械的开发要求时所面临的实际挑战是有形的，需要仔细准备。许多公司发现自己试图循环并生成支持联合药物备案的必要文件，但却意识到这样做所需的成本和时间令人望而却步。通过考虑这里列出的常见陷阱，可以提出降低项目风险所需的主要技术和项目问题，并增加成功监管和商业结果的可能性。

作者简介:

Bikash Chatterjee是Pharmatech Associates的总裁兼首席科学官。他在制药、生物技术、医疗器械和IVD产品的设计和开发方面拥有超过30年的经验。他的工作指导了十几种新产品在美国和欧洲的成功批准和商业化。

Chatterjee先生是USP国家顾问委员会的成员，也是美国质量协会金门分会的前任主席。他是《在制药行业应用精益六西格玛》(ISBN: 978-0- 5666 -09204-6)一书的作者，也是国际会议的主题发言人。Chatterjee先生持有加州大学圣地亚哥分校(University of California at San Diego)生物化学学士学位和化学工程学士学位。