客户专栏|7月14日，2021年

FDA发布了对已批准应用的CMC变更指南:某些生物制品

经过标记杜里昔，质量系统合规性LLC

2021年6月21日，FDA发布了新的指导，化学，制造，并控制更改（CMC）到批准的应用：某些生物产品，协助某些持牌生物产品的申请人和制造商在确定哪个报告类别适用于化学，制造和控制（CMC）信息的适用于批准的生物制剂许可申请（BLA）21 CFR 601.12对已批准申请的变更。本指南最终确定了指导意见，化学，制造业和控制批准申请的变更：某些生物制品，日期为2017年12月，并取代了行业指导指导的指导：批准申请的变更：生物制品，1997年7月日期为7月。指导介绍了关于评估和报告报告类别的一般和行政信息，根据分层报告制度进行分层报告制度，以进行21张CFR 601.12的具体变更。

申请人和生产商对生物制品许可申请中批准的产品、生产过程、质量控制、设备、设施、负责人或标签实施变更，也称为“生产变更”。申请人和制造商必须通知FDA关于每个制造改变下一个批准BLA 21 CFR 601.12和其他符合适用的法律和法规,包括当前的良好生产规范(CGMP)需求section 501联邦食品、药物和化妆品法案(使用行为)(21事项351 (a) (2) (B)),f&c法案的506A (21 U.S.C. 356a)，以及21 CFR Parts 210和211的规定，以及21 CFR Parts 600至680和820的适用要求。

本指南适用于根据公共卫生服务法(PHS Act)第351(a)节许可的某些生物产品。本指南适用于所有生产地点，包括合同地点。本指南范围内的获许可生物产品包括:

  • 疫苗
  • 过敏产品
  • Plasma-derived产品
  • 抗毒素，抗蛇毒血清和毒液
  • 天然衍生的蛋白质产品
  • 细胞和基因治疗产品
  • 体外诊断(ivd)在PHS法案的监管下
  • 其他在小灵通法案下许可的生物产品
  • 根据BLA许可的组合产品。

超出本指南的产品包括：

  • 21 CFR 601.2(a)中描述的生物产品成分
  • 全血、血液成分(包括源血浆)和源白细胞
  • 21 CFR 601.2(a)所述的指定生物制品
  • 根据小灵通法案第351(k)条获得许可的生物仿制和可互换产品(42 U.S.C. 262(k))
  • 单独调节人体细胞，组织和细胞和组织类产品（HCT / PS）根据PHS法案（42 U.S.c.264）和21 cfr第1271部分的法规
  • 该指南也不适用于申请人姓名的变更或商标的变更。

评估变更

对生产过程的变更评估应包括基于风险的变更控制过程，由跨职能团队参与，并由适当的职能部门代表和质量监督。变更控制过程应彻底评估产品安全性或有效性，并记录信息和数据，以证明产品变更前和变更后的可比性，并包括测试、验证研究和非临床和临床研究的组合，以评估变更的潜在影响。集体的知识和经验也可以在评估制造业变革的影响时提供有用的信息。一个有效的风险管理系统，利用生产和生产后期数据，可以提供理由，并允许FDA对变更的影响进行更有效的评估。

一旦申请人和制造商提交通知，FDA可能会将变化转变为较低或更高级别，要求申请人或制造商遵守相关班级的分配要求。申请人或制造商可以要求提供对公共健康原因的先前批准补充（PAS）的加急审查，或者如果提出所描述的变更将对申请人造成非凡困难，导致意外情况或产品短缺。FDA可以作为完全审查提交的审查的一部分进行检查。

对于大多数补充剂，必须在FDA就补充剂做出最终决定之前确定制造商适用产品和企业的CGMP状态(21 CFR 601.20)。制造商和任何合同制造商都必须符合CGMP法规和法定要求。CGMP要求包括建立和遵循由质量部门审核和批准的适当的书面程序，使设备符合其预期用途，使用经过验证的测试方法，并确保生产过程处于受控状态。

报告更改

21 CFR 601.12要求产品、生产过程、质量控制、设备、设施、负责人、或在已批准的BLA中建立的标签，使用与三种分级报告类别之一相关的提交类型进行报告，取决于变更对身份、强度、质量、纯度产生不利影响的潜在风险，或可能与产品的安全性或有效性有关的产品的效力(即，实质性潜力、中等潜力或最小潜力)。本法规规定中的报告类别还指定了何时可以分发使用变更所生产的产品。提交的报告类型和相关的报告类别如下:

  • 年度报告(AR)
  • 30天内生效的变化/生效的变化补充剂(CBE30/CBE)
  • 事先批准补充（PAS）

AR用于对产品质量产生不利影响的微小潜力的次要变化（21 cfr 601.12（d））。

30天内生效的变更/生效的变更用于对产品质量有中度潜在不利影响的变更。这些要求在使用变更的产品分发之前至少30天向FDA报告变更(21 CFR 601.12(c))。在某些情况下，FDA可以根据该机构对特定类型的温和变更的经验确定，此类变更的补充是完整的，并提供适当的信息和适当提交变更的特殊保证。使用此类变更的产品可在FDA收到补充后立即分发(21 CFR 601.12(c)(5))。这些情况可能包括与通常涉及CBE补充的变更类型的实质性相似性，或申请人根据21 CFR 601.12(c)和21 CFR 601.12(e)项下批准的可比性协议提出证据证明变更已被验证的情况。

先前的批准补充剂是对产品质量产生不利影响的重大变化;他们要求申请人向批准的BLA补充剂中向FDA报告对FDA的变更。在制造改变的产品分布之前，必须通过FDA批准PAS（21 cfr 601.12（b））。

申报人和生产商应在每个提交的材料上显著地标明报告变更的类别，提供变更描述，以及证明变更前和变更后中间体、原料药和/或制剂的可比性的数据。更改的类型和报告类别。

提交PAS时，申请人和制造商必须提交可比性协议（CP）。CP是一个全面的，前瞻性的书面计划，用于评估拟议的CMC变化对产品质量的影响，所述产品质量描述了要实现的特定测试，验证研究和验收标准，以证明缺乏不利影响特定类型的产品质量的制造变化。

申请人或制造商应在任何补品(PAS、CBE30或CBE)中包括以下信息:

  • 对变更的详细描述，包括变更的理由
  • 涉及的产品
  • 受影响的制造地点或区域
  • 用于评估变更对产品质量影响的方法和研究的描述，以及从这些研究中获得的数据
  • 相关验证方案和数据
  • 相关标准操作程序(sop)的参考清单。

申请人或制造商是在AR中包含以下信息：

  • 改变中涉及的所有产品的列表
  • 对实施变更的完整描述和理由，包括：
  • 所涉及的制造地点或区域
  • 改变实施的日期
  • 对相关验证协议和/或SOP的交叉引用
  • 为评估变更对产品质量的影响而进行的研究和测试的相关数据
  • 经批准的申请或许可证的持有人的声明已被评估。

结论

FDA的组织，结构和哲学的最新变化是制药行业的积极征兆。该指南包含一个全面的附录，提供了几个实际的例子，以帮助对更改类型进行分类，这将在实施更改评估和通知过程时作为培训工具。

关于作者：

Mark Allen Durivage是一名从业者、教育家、顾问和作家。他是Quality Systems Compliance LLC的管理首席顾问，是ASQ Fellow和SRE Fellow。Durivage主要与FDA监管行业(医疗设备、人体组织、动物组织和制药)的公司合作，专注于质量管理体系的实施、集成、更新和培训。此外，他通过提供内部和外部审计支持以及FDA 483和警告信响应和补救服务来帮助公司。他获得了锡耶纳海茨大学的计算机辅助加工学士学位和东密歇根大学的质量管理硕士学位。他拥有多个认证，包括CRE, CQE, CQA, CSSBB, RAC(全球)和CTBS。他写过几本书，可以在ASQ质量出版社找到，在质量进步杂志上发表过文章，并且是生命科学连接的频繁贡献者。你可以通过mark.durivage@qscompliance.com.有任何问题或意见。